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导 读
自青霉素问世那一刻起，抗生素在感染治疗中迎来了黄金全盛期，伴随着大量使用抗生素而来的是耐药菌的出现，数据显示仅青霉素应用于临床的7年里，医疗机构分离的金黄色葡萄球菌中就有50%是耐药菌！陆续有许多新研制的抗生素上市，但是在发挥治疗作用的同时，更多的耐药菌出现使医疗工作陷入困境，成为全世界共同关注和亟待解决的问题。
上图是青霉素发现之前的梅毒患者的照片
2004年的数据显示，已经有超过70%的病原菌对至少一种当时已用于临床的抗生素耐药。细菌对抗生素耐药的机制主要通过产生灭活酶灭活抗生素、降低外膜通透性减少抗生素进入、增强主动外排系统把菌体内的抗生素泵出、改变靶位蛋白不与抗生素结合来实现。细菌已经通过不懈“努力”来不断变化发展新的耐药机制来抵抗抗生素作用，头孢他啶-阿维巴坦作为FDA批准的第一个用于治疗耐碳青霉烯的肠杆菌（CRE）的抗菌药，自2015年批准上市应用一年内就有关于发现分离出产KPC肺炎克雷伯菌对其耐药！默沙东公司新研制的新型β-内酰胺酶抑制剂Relebactam与亚胺培南联合并未提高对鲍曼不动杆菌的抗菌作用，特别是对产ampC或blaOXA-51这些酶的细菌也未能发挥更好的抗菌活性，尤其是这种新型β-内酰胺酶抑制剂Relebactam还并未投入临床使用，细菌耐药机制的进化变异已经先于抗菌药物的研发！
当下，控制耐药菌已经成为刻不容缓的公共卫生问题，需要制药公司、政府、医疗机构、社会各方面共同采取措施应对。从制药公司的角度来看，花费大量的人力物力去研制抗菌药物是不划算的，为什么呢？企业是以回报和效益作为首要考虑因素的，能维持治疗效果并长期服用或需终生服用的药物才能为制药企业获取最大利润。相比于糖尿病、心血管疾病这些患病基数大的慢性非传染疾病，或治疗HIV这样慢性感染性疾病，都需要长期或终生服用药物控制病情；那么花费大量科研成本和精力来研发新型抗生素，仅仅用于小部分重度感染患者，并且治疗周期也在1-2周内结束，考虑投入成本和效益产出，制药公司对于研发这样的药物“理所应当”的动力不足。面对制药公司在研发抗生素中出现的消极因素，需要从政府层面给予企业激励政策，比如对于特殊抗感染药物的快速审批通道、延长专利保护期、政府对药物临床试验的补偿资金等。美国已于2012年通过《鼓励开发抗生素法案》，英国也发出倡议建立全球性创新研究基金，用于鼓励新型抗生素研发，并向制药公司支付大额研发资金，改变其以药品销售额为主要利润来源的传统盈利模式；2016年国家卫计委发布《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020）》，其中也提到加大抗菌药物的研发力度，支持新型抗感染药物、仪器设备和疫苗的开发；世界卫生组织也发表首份抗生素耐药病原体清单，旨在促进各国政府制定政策，鼓励制药公司开发新型抗生素。
从医疗机构角度来看，需要改变长期以来形成的抗感染治疗思维，减少不必要的抗生素使用。比如对皮肤脓肿的治疗采取切开或引流排脓能有效减少抗生素的使用，提示医生应当在抗生素之外找到更好的治疗方法，从源头上控制抗生素滥用。最新有进行细菌感染的免疫疗法为抵御耐药菌带来新希望，英国《独立报》报道科学家将人体免疫细胞与病毒混合，制造出一种名为“溶素体”的混合物，其会附着到耐药菌上，随后向免疫系统发送信号，让其攻击并破坏这一细菌，从而用全新的方式对抗耐药菌。那么接种有效的疫苗也为预防和控制细菌感染所致的疾病做出了巨大贡献，全球每年有超过一百万人死于肺炎球菌肺炎，尽管应用有效的抗生素治疗，但是侵袭性肺炎球菌感染仍引起很高的死亡率，死亡患者中有60%的患者都是在5天内死亡，抗生素治疗是无法扭转侵袭性肺炎球菌造成的生理损害的；并且更令临床医生头疼的是由于抗生素滥用及某些国家对药店出售抗生素缺乏管理，全球范围内肺炎球菌的耐药发生率迅速增加，持续不断的耐药和高死亡率迫使人们转变思维—通过接种肺炎球菌疫苗预防感染发生。美国疾病预防和控制中心建议所有65岁以上老年人均接种23价肺炎球菌多糖疫苗，南非的研究也显示随着肺炎球菌疫苗接种项目的推广，不仅有效降低了各年龄段人群侵袭性肺炎球菌肺炎的发生率，同时也减少了肺炎球菌的耐药。
目前细菌耐药形势严峻，超级细菌的出现，使“人类终将无药可用”不再是危言耸听，耐药菌防控更不单单是临床医务人员的任务，需要全社会的共同努力。抗生素除了在医疗领域，农牧水产业的抗生素使用量也是非常大的，土壤、河流也在遭受抗生素的污染，这些环境中的抗生素也可能对人类健康造成影响。
在我国由于普通民众对规范抗生素应用认识的缺乏，一直存在“头疼脑热吃消炎药”的抗生素滥用现象，甚至有的患者害怕服用抗生素造成耐药，不按照医嘱服完整个疗程，症状有缓解就自行停止服药，这样错误的认知也是导致细菌耐药严重的一方面原因。媒体平台在营造耐药菌防控的良好社会氛围上发挥的作用突显，通过宣传抗菌药物合理应用的知识，提高公众对细菌耐药危机的认识，促进大众树立正确用药的观念，以“知”促“行”，指导实践，避免抗生素耐药继续发生和扩大。
参考资料
1 Dimopoulos G, Kollef MH, Cohen J.In2035, will all bacteria be multiresistant? Yes.Intensive Care Med, 2016,42(12):2014-2016.
2 Laupland KB, Ruppé E, Harbarth S.In2035, will all bacteria be multidrug resistant? We are not sure.IntensiveCare Med,2016,42(12):2021-2023.
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发表于 2017-9-15 20:13:00