直击侵袭性念珠菌病第二集：诊断及治疗

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检索：陈文森
译者：宫小慧
审校：周艳芝  覃婷


编者按：上一集《直击侵袭性念珠菌病第一集：危害》，我们追踪了侵袭性念珠菌的前世今生及软肋，知道其难发现、难治疗、耐药性及致死率高的特点，这一集让我们看看现如今的科研团队如何发现及治疗侵袭性念珠菌病！

 
侵袭性念珠菌


诊断
侵袭性真菌病诊断方法有直接检测，即对无菌部位的组织或血进行培养；间接检测，即采用生化标记物或聚合酶链式反应（PCR）（表2）。目前没有哪个检测方法是完美的，所以需要同时进行几种检验才能达到最大精确度。


血培养是目前仅有的确诊方法，血培养阳性后才能进行敏感度测试，敏感度大约21-71%，敏感度值距离理想值相差甚远。虽然血培养可以明确诊断，但血培养或深部组织培养阴性结果较常见，因为采集标本时念珠菌血症已经被清除。血培养临床局限性为培养耗时长，阳性结果回报时疾病可能已经进入后期。所以应在进行抗真菌治疗前留取血标本，检出阳性率高，更有助于寻找转移灶。


假丝酵母甘露聚糖抗原及抗体和β-D-葡聚糖是侵袭性念珠菌病的主要标记物。这些标记物最终报告的性能分析结果与病例组合，采样频率，参照标准的选择直接相关。含有健康对照组或含有较少危重患者的研究可能会高估其特异性，因为许多研究可能存在潜在的β-D-葡聚糖污染而出现假阳性结果，侵袭性念珠菌高风险患者更易出现这种情况（表2）。β-D-葡聚糖阴性结果具有重要意义，可用来评估侵袭性念珠菌病的预防效果。


PCR实验诊断侵袭性真菌病已在临床中得到证实。然而，有限的证据和标准阻碍了PCR实验的应用。Nguyen等人报道PCR诊断深部念珠菌感染的敏感度高达89%，高于血培养的敏感性。2015年两项商业性PCR实验已经用于临床，SeptiFast 和T2Candida最近在临床研究也取得了可喜的成果（表2）。


早期治疗
早有回顾性观察研究证实侵袭性念珠菌感染患者尽早开始经验性抗真菌治疗（根据体征或生物标记物进行治疗）可以降低患者病死率。近期更有多中心研究支持上述理念，校正混杂因素减少研究偏倚。这些研究一致认为早期合理应用抗真菌药物和控制感染源是提高患者生存率的主要决定因素。所以尽管早期经验性治疗仍缺乏前瞻性研究证据，临床认为早期经验性治疗侵袭性念珠菌感染患者策略是有必要的。


经验性治疗主要取决于临床高危因素，如念珠菌定植、血清β-D葡聚糖等生物标记。但前瞻性研究结果表明目前没有可以降低病死率和住院时间的有效方法，而且目前公布的早期治疗原则在不同研究中也不尽相同。


因侵袭性念珠菌感染发病率较低，故经验性抗真菌药物使用原则也明显受限。和明确诊断的方法相比，经验性用药原则和非组织学化验是评估患者是否感染侵袭性念珠菌的最好的指标。


抗真菌药物种类
侵袭性念珠菌感染的治疗药物有三类（表3），每有一种新的抗真菌药物上市，都有随机对照实验与预先存在的标准方案进行对比评估。研究都是高质量的、前瞻性的，目的是评估两种药物哪种更有效。


早有研究证实氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净与两性霉素B的疗效一致，而且毒副作用更低，从而结束了两性霉素B治疗侵袭性念珠菌感染的时代。随后的两项研究证实了米卡芬净与卡泊芬净、脂质体两性霉素B疗效一致。


一项氟康唑和阿尼芬净疗效的对比研究，研究设计主旨是评估阿尼芬净的优势。结果显示阿尼芬净总体反应率确实明显高于氟康唑(76%vs60%; P = 0.01)。尽管白念感染患者仍优先选择氟康唑，但是阿尼芬净在白色念珠菌患者的治疗上明显优于氟康唑（全身反应，81%vs.62%，p=0.02）。研究发现APACHEII评分不高的患者使用氟康唑治疗效果也较差，也就是说氟康唑的治疗效果差与疾病严重程度无直接联系。事后进行多因多元分析发现上述两种药物在最终结果上无统计学差异。所以，是否可以有一项优势研究证明棘白菌素治疗侵袭性念珠菌效果好于唑类，这个问题仍在争议中，目前真菌学界专家意见也不统一。


最近，许多研究证据证实棘白菌素治疗侵袭性念珠菌感染效果更佳，但不是官方证据。最有名的是通过七项随机研究的数据评估其抗真菌治疗效果。以30天死亡率为唯一结局，最重要的发现是随机选用棘白菌素类药物的患者结局优于选用三唑类、两性霉素B类。研究发现预后良好的患者主要致病菌是白色念珠菌和光滑念珠菌。APACHEII评分与棘白菌素治疗效果无明显影响。除了采用棘白菌素治疗，拔除静脉导管也是改善侵袭性念珠菌感染结局的独立因素。


棘白菌素治疗和拔除静脉导管被认为可以改善侵袭性念珠菌感染结局。该结果在ICU病人中得到验证。研究认为上述措施是否在治疗近平滑念珠菌感染上也取得好的结局，需要进一步仔细研究。因为近平滑对棘白菌素不敏感，而且容易耐药。


因此，治疗指南和临床试验均倾向于研究念珠菌菌血症，因为与深部念珠菌感染相比，菌血症更容易识别，方便入组。除此之外，深部念珠菌感染实验之间对比也存在困难，因为实验时间需要很长时间，在此阶段已经引进了许多护理进展。尽管存在这些外加因素，研究认为不考虑侵袭性念珠菌感染类型、APACHEII评分、细菌种类（除外近平滑念珠菌），棘白菌素与唑类抗真菌药物相比更能改善预后，但是仍很难判断这些药物谁为第一选择。尽管如此，一些专家认为稳定的、低风险患者选择氟康唑是合理的。而且临床在某些时刻更愿意选择三唑类抗真菌药物，例如脑膜炎、化脓性眼内炎、泌尿系念珠菌感染（棘白菌素由于药物动力学而限制应用），或者患者存在棘白菌素接触史。


治疗周期及降阶梯治疗
目前只有少量证据支持抗真菌降阶梯治疗，即早期采用棘白菌素，后期选择静脉或口服唑类药物。因为目前认为棘白菌素是降低死亡率最有效的预防药物，选择唑类药物降阶梯治疗不是因为通过明确感染致病菌和对唑类药物敏感，或者不能除外近平滑念珠菌感染，而只是因为临床症状适合。目前进入4个阶段的研究提出应用棘白菌素初始治疗，后采用口服唑类5天的降阶梯治疗方案，这个假设的前提是念珠菌感染已经自血液中清除，而且患者临床症状稳定，可以接受口服唑类为降阶梯治疗。研究结果为：治疗效果和患者的生存率与之前的研究结果相似，之前研究应用棘白菌素注射液至少10天。然而该研究并不是随机对照，而且接受唑类口服患者病情均较轻。


表3侵袭性念珠菌病随机对照研究





*标准化成功率的基础上修改后的意图，以治疗人口的最后可用的研究访问或静脉注射结束。
†氟康唑，伏立康唑和卡泊芬净，阿尼芬净，上图有所显示。第一天给药负荷的剂量分别如下：氟康唑，800毫克；70毫克；伏立康唑、卡泊芬净、6mg/kg，两剂量和阿尼芬净，200mg；
‡这些数据是辅助分析结果。与主要分析结果对比p = 0.08，这是一个卡普兰–梅尔的时间故障分析。


 



图2预防应用不同抗真菌剂和不同预防时间念珠菌属分布图
A组显示丹麦研究小组患者血念珠菌分布图，图表显示病人分布情况，血培养阳性时未预防性应用抗真菌药（258例），血培养阳性时患者接受抗真菌治疗不足7天（21例），以及血培养阳性时患者接受抗真菌治疗至少7天（28例）（p=0.007根据卡方检验）。预防性抗真菌药物分布如下37例氟康唑 （70%），2例米卡芬净（4%），6例卡泊芬净（11%），8例两性霉素B制剂（15%）（一些患者接受不止一种药物治疗）。B组图显示法国研究小组念珠菌血症患者念珠菌属分布图。从左到右，图表显示分布图并未预防性接受抗真菌药物治疗，2289例患者无氟康唑暴露史，2387例患者无棘白菌素暴露史），血培养阳性前接受氟康唑治疗（159例），血培养阳性前接受卡泊芬净治疗（61例）。




文献来源：
Bart Jan Kullberg, M.D., Ph.D., and Maiken C. Arendrup, M.D., Ph.D. Invasive Candidiasis. The New England Journal of Medicine. 2015,373:1445-56.
Bart Jan Kullberg, Maiken C. Invasive Candidiasis，Downloaded from nejm.org at NANJING MEDICAL UNIVERSITY on October 8, 2015. 
图文编辑：小小牧童

审稿：马嘉睿 高晓东