危重病人侵袭性念珠菌病与念珠菌血症：2017年管理共识

dearhang

J Hosp Infect. 2017 Dec 5. [Epub ahead of print]


来源丨急诊医学资讯

编译丨火凤凰翻译组张斌医师
单位丨浙医二院急诊医学科
说明丨本内容在原作基础上有所整理


我们为什么会关注这篇文章？


当前，医疗行业面临侵袭性真菌病（IFD）的负担越来越重，尤其是在ICU。与此同时，侵袭性念珠菌感染的诊断和治疗仍存在诸多方面的争议：


首先，除血培养阳性的患者外，并没有直接证据显示抗真菌治疗可降低病死率。腹腔感染时样本存在念珠菌与病死率相关，但使用抗真菌药后并不能影响患者结局。


其次，抗真菌治疗的时间和药物选择仍然是争论焦点，但延迟治疗念珠菌血症却是影响患者预后的重要因素。



然而，有资料显示超过2/3的危重病人[无文书记录感染者]过度使用抗真菌药物，因而制定抗真菌药物管理共识迫在眉睫。


以下是共识整理稿，原文由European Society of Anaesthesia (ESA) Intensive Care scientific subcommittee专家组撰写完成。


流行病学与危险因素


IFD与患者免疫功能低下有关，特别是存在恶性肿瘤、慢性炎症性疾病及慢性免疫抑制的患者。ICU内有IFD风险的患者数量正在剧增。ICU血流感染中，念珠菌属是最常见的真菌病原体。入住ICU的患者中真菌血流感染的主要病因仍然是白色念珠菌，但非白色念珠菌念珠菌感染也是一个新出现的问题。与归因于侵袭性念珠菌病死亡的病死率可低至5%，也可高达71％，这取决于临床表现与抗真菌药物治疗的时间。


念珠菌属是人类微生物群的一部分，定植于皮肤、胃肠道及泌尿生殖道。侵袭性念珠菌病通常因正常菌群浓度与分布的改变以及粘膜屏障功能的改变所引起。危重病及对其开展的相关治疗可导致微生态失调与正常屏障机制的破坏，引起包括念珠菌在内的菌群移位。长时间ICU住院和广谱抗生素的应用与侵袭性念珠菌病相关。其他危险因素包括留置中心静脉导管（尤其是用于全胃肠外营养）；血液透析；最近大的胃肠手术；坏死性胰腺炎；糖尿病及任何预先存在的免疫抑制的疾病。此外，念珠菌的致病性可因其粘附假体表面和形成生物膜的能力而得到增强。生物膜的形成在对抗真菌药特别是唑类的耐药性方面起着重要的作用。


侵袭性念珠菌病的发病机制涉及免疫系统的所有要素。淋巴细胞对于念珠菌的细胞介导免疫和防止定殖是必要的。嗜中性粒细胞和单核细胞通过破坏假菌丝和芽生孢子干扰念珠菌的繁殖。因此，中性粒细胞功能障碍或白细胞减少的患者有患侵袭性念珠菌病的风险。这可能会导致急性播散性念珠菌病，其特点是弥漫性出血性和丘疹性皮疹及小血管血管炎，并伴有多器官受累（如肺，胃肠道，肝脏，脾脏，肾脏）。急性播散性念珠菌病病死率较高，常常在尸检时看到。因化疗引起的中性粒细胞减少的患者可能伴有慢性播散性念珠菌病。功能性嗜中性粒细胞的再次出现导致形成多个脏器的实质病变，影像学检查可对其加以评估。这些患者经常出现右上腹痛、发热及碱性磷酸酶升高，诊断通常需要进行活检。最后，补体和免疫球蛋白在调理和细胞内杀灭病原体过程中发挥重要作用，缺乏这些分子可能会导致难治性感染。


小结：侵袭性念珠菌病的主要危险因素一览

• 高APACHE II 评分
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• 糖尿病
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• 中性粒细胞减少症
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• 肾功能不全
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• 手术，主要是腹部
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• 胰腺炎
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• 使用广谱抗菌药物
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• 胃肠外营养
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• 血液透析
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• 机械通气
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• 留置中心静脉导管
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• 免疫抑制剂
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诊断



侵袭性念珠菌病的诊断需结合危险因素、临床评估、影像评估、真菌诊断试验（见下表）。侵袭性念珠菌病的临床表现在很大程度上取决于受累及的部位。念珠菌血症是侵袭性念珠菌病诊断中最常见的形式，但侵袭性念珠菌病可有多种表现。


表. 侵袭性念珠菌感染最相关的诊断试验


注：BDG：（1,3）-β-D-葡聚糖测定；CAGTA：白色念珠菌（Candida albicans）芽管抗体；IVIG：静脉注射免疫球蛋白


约1/5的侵袭性念珠菌病累及眼部，表现为眼内炎、脉络膜视网膜炎或玻璃体炎。因此，ICU内侵袭性念珠菌病患者建议进行眼科检查。在中性粒细胞减少的患者中，中性粒细胞恢复后也应行进一步眼科检查。


骨骼与椎间盘受累表现为骨髓炎和椎间盘炎，临床上这类情况日益增多，主要与侵袭性念珠菌病未进行治疗有关。


念珠菌感染发病率的升高带来的是念珠菌性心内膜炎发病率的升高。念珠菌性心内膜炎的特点是持续发热，血培养提示念珠菌血症，出现新的心脏杂音，通常伴有心功能恶化与栓塞，这类情况可能与近期心脏手术、长时间留置CVC、化疗或静脉药物滥用有关。


危重病人累及中枢神经系统的风险较高，通常表现为脑膜炎，这也是念珠菌血症的并发症或在中枢神经系统中存在植入装置的侵袭性念珠菌病患者的并发症，而在严重免疫抑制时更容易发生。


侵袭性念珠菌病诊断的金标准试验仍然是基于形态或表型的评估，需要借助于无菌部位体液（如血液、胸水或腹水）培养或组织病理学。直接取组织样本是可行的，但在许多临床情况下不大可能实现。培养仍然是抗真菌药敏试验的基本方法，即在体外评价抗真菌药物对所培养的病原体的抗菌效果，并且是非常有价值的，因为最低抑菌浓度（MIC）的升高与突破性感染[breakthrough infection]和不利结局相关，这说明药敏实验非常有价值。 抗真菌药物敏感性试验特别重要，因为现在非白色念珠菌感染时氟康唑耐药被检测到高达50％。此外，它还有助于指导降阶梯策略（例如从棘白菌素到氟康唑），从而降低成本，减少抗真菌治疗的压力。


目前，在辅助诊断侵袭性念珠菌方面已有不少实验室检测方法（见上表）。一些替代标志物（如与真菌壁组分相关的抗原或抗体以及真菌相关的核酸）也被提出可用于促进侵袭性念珠菌病的早期诊断。基于危重病人的前瞻性研究发现侵袭性念珠菌病与高水平念珠菌定植的患者其（1,3）-β-D-葡聚糖（BDG）水平较高。而连续两次BDG水平≥80 pg/ml可以区分侵袭性念珠菌病与高水平定植，但BDG和白念珠菌芽管抗体（CAGTA）的ROC曲线下面积较少（分别为0.67和0.55），提示在没有相关临床支持依据时不能使用该方法。同样，更常用的标记如甘露聚糖和抗甘露聚糖也可以用作诊断试验。需要强调的是甘露聚糖试验特异性非常低。生物标志物动力学精确度更高，未来或可用于确定真菌感染的存在，从而确保在早期进行适当的抗真菌治疗。


分子诊断逐步用于真菌感染的诊断，在不久的将来可有更多的发展。然而目前其还有很大的限制。PCR分析缺乏关于DNA分离和引物选择的标准化，并且在真菌PCR的任何阶段都可能因环境中普遍存在真菌而发生污染。由于这些问题，目前还没有哪项试验单独被纳入指南。其他分子方法如基质辅助激光解吸/电离（MALDI）飞行时间质谱仪（TOF） - 使用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱法和对血培养阳性的荧光原位杂交（FISH）进行微生物生长的技术可能会缩短确定病原体的时间。


侵袭性念珠菌病诊断的主要困难之一是区分感染、定植及污染。在这种情况下有两种方法可有助于诊断：


1）看定义
欧洲癌症/真菌病研究与治疗组织（EORTC / MSG）为研究目的而建立了侵袭性真菌病（IFD）的定义，适用于免疫力低下的患者，但不一定适合危重病人。


2）看评分
有评分系统评估念珠菌定植的严重程度，这也与侵袭性念珠菌病的发生相关，被用于评估具有免疫能力的患者。


EORTC/ MSG定义对于确定是、很可能是、可能是、及不可能是侵袭性真菌病提供了一个有用的框架。在研究和实践中，这些诊断标准被证明对严重免疫功能低下患者是有用的，但不是ICU的患者。 


根据定义，

• 当病原体在正常无菌组织/血液中被发现时，可以认为是确定是侵袭性真菌病的，无论通过显微镜分析或培养阳性。
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• 很可能是侵袭性真菌病的诊断则需要宿主因素，包括影像学检查结果在内的临床特征，以及真菌证据（直接试验如细胞学、显微镜检查、培养；间接试验如甘露聚糖或β-D-葡聚糖）。
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• 可能是侵袭性真菌病则需要有适当的宿主因素和充分的临床证据，但没有真菌学的支持。
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念珠菌定植与侵袭性念珠菌病的发生相关。因此，临床上产生出了风险评估工具用以确定非中性粒细胞减少的危重患者侵袭性念珠菌病的可能性，以与定植区分。这些工具包括念珠菌定植指数（CI）、校正定植指数（CCI）及念珠菌评分（CS）。


CI是指念珠菌属的阳性培养部位数(除外血培养)/总培养部位数。样本可能包括口咽拭子、气管分泌物、胃液、会阴拭子、粪便样本、尿液样本、手术伤口拭子、腹腔引流液及留置导管处。


CS是在2006年开发的，是由下列与侵袭性念珠菌病相关的危险因素的总分来计分：使用全胃肠外营养（TPN）（1分），外科病人（1分），多部位念珠菌定植（1分）及目前存在严重脓毒症（2分）。使用此评分时，值≥2.5表明可能需要抗真菌治疗。该评分对于确定是侵袭性念珠菌病（即显微镜观察到的或培养阳性的）诊断的敏感性> 0.8，特异性为0.74。已有研究证明使用CS可有助于确实是真菌感染的患者及时启动抗真菌治疗。例如2009年Leon等人对CS的验证研究以及2011年Leroy等人的研究使用的CS诊断值是3，我们认为这个阈值会有更好的预测价值。不同的念珠菌定植评分对发生侵袭性真菌感染的可能性具有不同的预测价值，主要取决于每种评分中包含的变量。目前认为，进行仔细的病史回顾和真菌诊断试验并结合临床和影像学评估及临床评分是ICU患者诊断侵袭性念珠菌病的最佳方法。


治疗


ICU内念珠菌感染的治疗具有极大的挑战性。危重病人全身应用抗真菌药物竟然较为广泛，统计达7.5%的ICU病人，而这些患者中有2/3的并没有侵袭性真菌病的文书记录。预防和经验性治疗可能导致过度治疗的患者增加，但延迟治疗可能会增加病死率。因此，必须在及时和有针对性的治疗之间找到平衡点。


根据临床指南和专家意见，本共识提出以下建议。


强烈建议棘白菌素作为念珠菌血症的初始治疗（见下表）。如果病人随后达到临床稳定且血培养仍然是阴性，则可在5-7天后转换为氟康唑。鉴于此，应定期重复进行血培养检查直至阴性。在发烧的情况下，可以间隔1天重复抽血培养而不是每天进行。如果怀疑中心静脉导管是念珠菌血症的来源，强烈建议将其拔除。血培养阴性且临床症状缓解后应继续治疗两周。不建议联合用药治疗念珠菌病。




经验性抗真菌治疗最广泛地定义为对顽固性发热和有其他侵袭性真菌病危险因素的患者给予抗真菌药物治疗。无中性粒细胞减少的患者存在临床危险因素（见前述）和替代标志物如β-D葡聚糖阳性及无其他原因的发热，怀疑侵袭性念珠菌病时，强烈推荐使用经验性抗真菌治疗。对于脓毒性休克和疑似念珠菌病的患者，应尽早开始经验性治疗，治疗时间应与念珠菌血症推荐的治疗时间相同。如果4-5天后对经验治疗没有反应并且没有侵袭性念珠菌病的证据，临床医生应该考虑停止治疗。目前的指南建议经验性抗真菌治疗，但是这往往不能为ICU患者提供任何益处，并可能导致显著的过度治疗。鉴于这种方法的低效率，临床医生应该更多地依靠危险因素和生物标志物（例如（1-3）-β-D-葡聚糖（BG）甘露聚糖均为真菌细胞壁组分，是真菌感染的可选生物标志物）联合进行判断。一方面，甘露聚糖是一种高度免疫原性的抗原多糖，其免疫学活性高于β-葡聚糖，阳性结果可能在血培养阳性前2-15天获得。另一方面，（1-3）-β-D-葡聚糖是可在血清、BAL或CSF中检测到的菌表抗原，在大多数曲霉菌中存在。因此，两者都可用于指导治疗，但甘露聚糖与念珠菌感染更相关。值得注意的是，联合使用甘露聚糖抗原和抗甘露聚糖抗体检验比单独使用其中一种更敏感。这种更有针对性的方法被称为抢先[pre-emptive]方法。


抢先式方法被定义为在ICU住院时间长、以前有广谱抗菌药物治疗、有其他临床危险因素及念珠菌感染的微生物学证据（包括多灶性定植或β-D葡聚糖阳性）的患者中使用抗真菌药。结合流行病学资料、临床危险因素、尤其是结合当地ICU念珠菌血症流行病学的分析可以确定患者发生这种感染的风险是低还是高。除了基于临床评估之外，目前还没有经过验证的定义来定义高风险和低风险。但从综述和指南中表达的专家观点来看，当风险>10％（正常为1-2％）时，侵袭性念珠菌病的发病率定为高。抢先式方法是一个较具吸引力的方法，因为它仍然允许及时治疗高危患者，同时限制低风险患者使用抗真菌药物。然而，由于缺乏更广泛的科学证据支持，所以需要前瞻性试验进行验证。当考虑进行抢先式方法时，β-D葡聚糖浓度应≥60pg/ mL或念珠菌评分（CS）应≥3。



预防性治疗被定义为对没有确切感染证据的患者给予抗真菌药物。只有中等质量的证据弱推荐在ICU患者中使用氟康唑或者棘白霉素来预防侵袭性念珠菌病。降低念珠菌血症发生率的潜在益处应和药物的毒性和增加耐药的风险相平衡。Cochrane分析指出，高危患者需要治疗的人数为9例，而低危患者为188例。鉴于此，仅推荐对高风险的ICU[侵袭性念珠菌病发病率高]患者预防性抗真菌药物治疗。


疑似腹腔念珠菌病时，应对腹腔内感染及有显著临床危险因素（如最近接受腹部手术，吻合口瘘，坏死性胰腺炎）的患者考虑经验性抗真菌药物治疗。腹腔感染患者直接在腹腔积液中检测到念珠菌的存在说明有明显的念珠菌感染，此与病死率增加相关。


如存在以下四种情况中的三种：血流动力学衰竭、上消化道穿孔、女性以及前48小时内进行过抗菌药物治疗，则腹水中验出念珠菌的可能性为71％，鼓励经验性使用抗真菌药物。但其科学证据不足，研究质量弱。


解释非无菌部位的念珠菌分离株是否有意义可能是困难的。对于绝大多数（即使不是全部）非免疫功能低下的病人来说，呼吸道分泌物出现念珠菌生长表明为定植，而不是念珠菌肺炎。因此，治疗的决定决不应该单独依靠呼吸道样本。同样，对无症状念珠菌尿不建议进行治疗，除非患者有中性粒细胞减少或正在接受泌尿外科手术。对于症状性肾盂肾炎，建议使用氟康唑（14天）或如怀疑对氟康唑耐药则使用两性霉素B（1-7天）。


念珠菌性食管炎：根据目前发布的指南，推荐对合并HIV的患者进行全身性抗真菌治疗。在其内镜检查前口服或静脉注射氟康唑进行诊断性抗真菌治疗（14-21天）是合理的，棘白菌素也是可选择的治疗方案。


然而在ICU病人中，目前没有证据表明需要全身性抗真菌治疗。


念珠菌性心内膜炎需要保持高度警惕和积极治疗。推荐使用高剂量的棘白菌素作为初始治疗，尽管这方面的证据很弱：卡泊芬净150mg /d，米卡芬净150mg /d，或阿尼芬净200mg /d。脂质体两性霉素B，3-5mg/kg/d，联合或不联合氟胞嘧啶25mg/kg每天四次，可作为替代选择。当药敏敏感或血培养阴性时，使用氟康唑进行降阶梯治疗，推荐400-800mg（6-12mg/kg）QD。在可能的情况下，应该进行瓣膜置换，并在手术后继续治疗至少六周。


念珠菌性脑膜炎：推荐使用两性霉素B每天5mg / kg联合口服氟胞嘧啶，255mg / kg每日4次，虽然证据较弱。两性霉素B也可以单独使用。患者对初始治疗有反应后，推荐使用氟康唑400-800mg（6-12mg/kg）/d进行降阶梯治疗。治疗的持续时间未知：应持续治疗直到所有体征、症状、脑脊液和放射学异常都已恢复正常。如果有中枢神经系统植入设备，有可能的话应予以去除。


下图展示了基于临床评估、念珠菌评分及生物标志物的临床管理路径。用伏立康唑和氟胞嘧啶进行治疗时应检测血药浓度，对于其他药物不做常规推荐。这在需要肾脏替代治疗的患者中尤为重要。


图. 具有脓毒症迹象的ICU患者（CI：念珠菌定植指数，CS：念珠菌评分）。高侵袭性念珠菌病发生率定义为有> 10％的风险，正常率为1-2％。


结论
侵袭性念珠菌病的病死率可低至5％，但也可高达70％。早期诊断和开发更高灵敏度和特异性的新型诊断技术至关重要。预防性治疗目前只有弱证据支持，因而需要进行更周到的评估。经验性治疗仍然是有争议的，但通常会用到棘白菌素，并在可能的情况下使用氟康唑进行降阶梯。感染源控制是治疗的重要部分，特别是在血管内导管相关性念珠菌血症时（完）。