咳嗽、腹泻、肺脾占位，这个11岁男童究竟怎么了？

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检索：廖丹

翻译：宫小慧 冯海婷
审核：廖丹 杨乐


（图片来源于全景网，图片和本文无关）





病例：一个咳嗽、腹泻、以及肺部和脾脏占位的11岁患者


这是一名既往体健的11岁的印度裔男童，因恶心呕吐伴腹泻，乏力，咳嗽，体重下降7磅2月，急性发热5天，体温最高39.4℃到急诊就诊。患者既往有到中东地区长途旅行史。查体：体型消瘦，心动过速，余无殊。


我们梳理了专家会诊的结果与大家分享。


病情介绍：
一个11岁的印度裔美国男性，既往体健，因慢性恶心、呕吐、腹泻、乏力、体重减轻、咳嗽、高热来就诊。


两个月前，患者开始出现恶心伴非血性的呕吐，多在餐后一小时后发作，每次持续3-4天，每2-3周发作1次。他的儿科医生予止吐药（ondansetron）治疗后，症状有所缓解，但仍有轻微的、弥漫性的腹痛伴呕吐，近2个月内还有两次非血性腹泻。


患者有3个月轻微咳嗽史，期间使用了非处方药物。在入院前一周，咳嗽加重，出现持续性腹痛伴呕吐，腹泻增加到每天4次，持续高热，体温最高39.4°C。查体：乏力，体重2月内下降7磅，偶有口腔溃疡。一岁时有明显的室间隔缺损病史，未治疗。


流行病学：患者数月前曾往农场，并与农场内动物接触。患者出生在德克萨斯，5年前与家人前往沙特阿拉伯、迪拜和巴基斯坦度假，去年患者去了密西西比。患者的祖父母在前几年曾多次前往巴基斯坦，无结核病接触史，无慢性咳嗽或咯血等病史。否认高危食物接触史，否认食用未经高温消毒的牛奶和奶酪制品或未煮熟的肉。否认校园内病患接触史。


查体：发热，T:39.1°C，心率130次/分钟，呼吸频率24次/分钟，血压110 / 70mm Hg，血氧气饱和度是98%，体重28公斤(第二百分位数)，身高143厘米(30百分位)。患者明显消瘦、苍白，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大呼吸频率正常，肺部听诊清音，听诊心动过速。腹部平坦，未及明显包块，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。


实验室检查：红细胞沉降率93 mm/hour，CRP为25.4 mg/L。血常规结果为：白细胞计数17 000×10^3 /μL，血红蛋白水平8.8 g / dL，平均红细胞体积81 fl，血小板556×10^3 /μL。


血、尿培养阴性，支气管镜肺泡灌洗液培养阴性，巴尔通体检测阴性。血清抗体真菌检测阴性，包括组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌属。对于粪便的检验结果也是阴性，包括艰难梭菌聚合酶连反应、分支杆菌培养、便找寄生虫，幽门螺旋杆菌抗原检测，贾第虫及隐孢子菌抗原检测。这个孩子还进行了免疫缺陷相关检查，包括免疫球蛋白定量、二氢罗丹明检测、体液免疫功能、有丝分裂原刺激试验、淋巴细胞增殖研究，和HIV检测，均正常。电解质、白蛋白和肝功能检查都正常。他的肛拭子是阳性的。乳酸脱氢酶和尿酸均在正常范围内，胸片如图2所示。


胸片显示双侧的阴影左侧更明显，可能是有占位或肺不张。左侧放射性增加区域可能是空洞的病灶，急诊腹部B超结果显示脾脏内多处低回声病变。



1思考1：对于入院检查的初步考虑
患者生长曲线上处于第二百分位，体重减轻，持续性的呕吐和腹泻，可以初步排除病毒感染。应关注血红蛋白变化，寻找贫血原因。同样，白蛋白减低可能提示系统性疾病的发生。


综合其肺部空洞、脾脏内的低回声、咳嗽、体重减轻、腹泻等症状，首先考虑感染。


2思考2：考虑为何种感染?
可诊断的传染病范围较广。细菌性感染，如心内膜炎，会引起体重减轻、咳嗽、腔静脉病变和脾脏病变。沙门菌可导致腹泻和全身疾病，包括脾脏病变，但少见伴随肺部病变。结核和非典型分支杆菌可引起系统性疾病，包括肺、脾病变和结肠炎。真菌感染，如隐球菌、组织胞浆菌和球虫等通常引起免疫缺陷儿童的转移性疾病。鉴于患者密西西比的旅行史，也应高度怀疑组织胞浆菌病。患者曾到过国际旅游城市，尤其考虑到结核病的流行传播，也应考虑结核病。


组织胞浆菌病可导致小肠结肠炎及肺、脾病变。患者没有免疫缺陷的病史，但仍需考虑非典型分支杆菌和真菌感染感染可能导致免疫缺陷患者引起肺炎、脾脏病变和腹泻。所以应鉴别患者是否为免疫缺陷患者。


当然应该高度考虑其他的病因，包括炎症性肠病（IBD）、血管炎、自发炎症性疾病、肉溜病和肿瘤。



3为进一步明确诊断，下一步计划完善胸部、腹部和骨盆CT平扫，以更好地评估疾病的严重程度，查看淋巴结转移情况，评估胃肠道炎症，必要时进行活检以确诊。


CT结果：显示有胸膜多发性积液，通过肺窗可以很明显看到肺部里没有空洞病灶，只有多个小的毛玻璃样结节，这与转移或肿瘤病变不一样。肝门部淋巴结病如图3所示。在脾脏中，有多个非增强、低回声、囊性病变，这可能提示有脓性感染、炎症、恶性肿瘤或血管病变。还可以考虑肉芽肿性疾病，如猫抓病、结核病或肉瘤病(图4)。




图3.胸部CT扫描


图4.腹部CT扫描


患者贫血并且粪便隐血检测是阳性的，有人担心贫血的部分原因是失血。我们决定对患者进行胃镜和结肠镜检查以获得结肠组织活检。上消化道内窥镜结果正常，结肠镜检查也很正常。近端结肠水肿，但黏膜正常，没有明显的炎症和溃疡。


病理图片：


图5 胃窦慢性活动性炎症灶性糜烂（苏木精伊红×–，200）。




图 6 直肠乙状结肠慢性活动性炎症及隐窝炎（苏木精伊红×–，150）。




图 7 细针穿刺细胞学检查示脾脏坏死碎片和巨噬细胞（Giemsa染色×50).


胃镜示非特异性慢性、活动性炎症，胃窦部局灶性糜烂而无肉芽肿。十二指肠、回肠和盲肠，也显示弥漫性非特异性炎症，未见任何肉芽肿。横结肠和直肠隐窝可见有明显变形伴有隐窝炎和脓肿。从病理学的角度来看，这些变化符合无肉芽肿的慢性炎症性肠病（IBD）。然而，脾脏囊性病变的穿刺活检未提示肉芽肿。病理未见到微生物例如革兰氏染色、快速抗酸染色、真菌、培养、或者巴尔通体的核酸扩增反应。



4思考4：到底是胃肠道疾病还是crohn病？

病理提示弥漫的炎性改变，高度怀疑是Crohn病（CD）。Crohn病是原因不明的炎症反应性疾病，发病和流行在世界范围内有所增长。主要影响消化道，但是也可以合并肠外症状几乎累及所有器官。非干酪性肉芽肿是该病的特有表现，但是这个并没有在患者标本中体现。


Crohn病的治疗应采用英利西单抗（infliximab）治疗，但这个药却禁用于结核患者。


目前缺乏实验室证据证明Crohn病，经治医师结合患儿的临床表现，咳嗽、腹泻、体重下降、结核暴露史、还有肺结节，以及慢性消化道炎症，更倾向于诊断胃肠道结核。在某些国家，尽管少见结核病，但也有儿童胃肠道结核的记录。


治疗经过：
给予患儿利福平+异烟肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇经验性抗结核治疗。几周后，患儿症状有所改善，但腹泻、呕吐、体重下降的症状仍然存在，过后再次加重。


当患儿接受抗结核治疗后病情继续加重，更倾向于诊断Crohn病，认为不太像牛结核分枝杆菌感染。因为尽管进行了抗结核治疗，患儿腹泻、呕吐、体重下降的症状仍然存在，所以决定开始使用英利西单抗进行治疗。


在治疗前又为患儿进行了胃镜结肠镜检查作为治疗前的留底。与第一次检查不同的是，不论是肉眼还是组织病理，镜下表现为胃炎和结肠炎，但是仍然没有见到肉芽肿。


患儿随后开始英利西单抗治疗，并在几天内有了治疗效果。食欲改善，不再发热和腹泻而且他感觉好多了。根据患儿对药物的临床反应，我们最终确诊了Crohn病。而且在输注3次英利西单抗后复查腹部超声，脾脏病变消失了。


病例讨论：
1. 胃及结肠检查都很正常，在病理结果出来前，是否该诊断结核？
如果患儿诊断结核，根据定义应该是播散型结核，是免疫功能正常孩子中的不典型症状。也有人认为患儿干扰素的变化易致分支杆菌感染的发生。还应与牛分支杆菌感染进行鉴别，这是结核杆菌的近亲。众所周知，牛分枝杆菌常常引起肺外染症状，症状从上消化道累及下消化道，而且常常引起肠外疾病。牛分枝杆菌可见于免疫功能正常或缺陷患者。牛分枝杆菌常见于未经高温消毒的奶制品，然而从病史来看，患儿没有饮用过。


作为分支杆菌感染的检查内容，询问家庭成员的危险因素也是非常重要的。我们发现感染结核的家庭，孩子常常是第一就诊人员，因为家长对孩子的重视程度强于他们自己。比如他们认为一个家庭成员之所以慢性咳嗽可能是二手烟引起的。当家长对你说他们没有结核病史，不一定在说谎。


实验室检查主要有结核菌素试验、T-SPOT和QuantiFERON检验（IFN-γ含量监测）。胸膜结节活检和快速抗酸杆菌培养可以帮助诊断。如果患者存在胸腔积液，胸腔穿刺活检可能培养的阳性率更高。这要比简单的取积液培养更有意义，因为这些积液是炎性液，富含细胞但是不包括结核的病原体。也可以取脾脏组织活检，进行快速抗酸杆菌涂片和培养，联合PCR。


2.这个病例患儿结核菌素实验和QuantiFERON实验均是阴性的，为什么还需要组织活检？


第一，营养不良的孩子结核菌素试验易出现假阴性结果。
这个孩子身高始终在生长基线底部，肯定不是营养正常的孩子。长期生长发育不良也可以导致QuantiFERON结果不准确。由于QuantiFERON 和结核菌素试验均是免疫识别实验，所以营养不良导致的免疫抑制会影响他们的结果。关于营养不良对这些实验敏感度和特异性的影响真的是一个很难回答的问题，特别是在儿童。


第二，就算已经发生结核病，这些化验结果呈阴性的风险仍然很高。
大约50%发生结核性脑膜炎的患儿结核菌素试验结果阴性。因此不能因为结核菌素试验或干扰素γ释放试验结果阴性而除外结核的诊断。从微生物诊断的角度来看，没有任何一项实验能重于患儿结核暴露史，如多次出入疫区或密切接触结核感染的家庭成员。


3.病理结果出来后，为什么仍优先考虑感染病？


第一，非同寻常的肠外表现。尽管Crohn病表现不局限在肠道，但是肠外表现最常见的主要有关节疼痛，关节炎，虹膜炎，结节性红斑，坏疽性脓皮病。但这个病例，肺部多发病灶和脾脏病变是Crohn病非特异性的表现。曾经有病例报道Crohn病的脾脏损害。这些病例的脓肿主要是由于周围组织细菌传播，或者通过血液播散。也曾经报道过无菌性脓肿。


抗菌药物可以减轻Crohn病炎症反应，有可能是因为抗结核药物可以暂时改善他的结肠炎。



从暴露后到非特异性炎症的出现，这段较长的时间会导致这一少见感染的误诊。然而，一旦考虑这些诊断，如何鉴别Crohn病与一系列播散性感染疾病充满了挑战性。


最后，中重度Crohn病的治疗方案会加重感染。Crohn病治疗的基础是免疫抑制，抗肿瘤坏死因子-α效果显著，15年前已经证实可以控制中重度Crohn病炎症。尽管这些药物较稳定，但是他们确实可以增加感染发生率，特别刺激潜在结核的发生。即使患者没有明确的危险因素，启动应利西单抗或者其他生物制剂等标准治疗前充分评估结核风险是十分必要的。

5总结
通过这个病例我们都应该学到的是，作为一个儿科医生精确掌握患儿生长曲线是多么的重要。该患儿的身高在第30百分位，体重在20百分位。这些异常的生长参数提示患儿可能存在慢性代谢紊乱。在接受英利西单抗治疗三个疗程后，患儿身高至少长了一英尺，体重恢复至下降前状态。


我们应该认识到最初的93mm/h血沉也是很重要的指标。接近100mm/h的血沉提示患儿可能存在非感染性炎症疾病。


这个病例，对于除外感染性疾病，多学科专家综合会诊很有必要。尽管没有一个明确的试验结果来支持诊断Crohn病，但是利西单抗的安全使用，以及病人的反应也证实了治疗效果。


图文编辑：小小牧童
审稿：陈文森 卢先雷