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2015 年美国疾病控制和预防中心关于 HPV 感染的诊治规范
2016-12-22 08:05 来源：国际生殖健康/计划生育杂志2015 年美国疾病控制和预防中心对 HPV 感染的诊治规范（简称规范）进行了更新，主要包括 HPV 疫苗的推荐、生殖器疣的其他治疗方案及宫颈癌筛查部分。与 2010 版规范一样，仍分为 HPV 感染、生殖器疣和宫颈癌筛査 3 部分。
HPV 感染
目前发现的 HPV 病毒有 100 多种型別，其中 40 种以上与生殖道感染有关。大多数 HPV 感染是自限性过程，多无症状或临床未发现。性活跃期人群一生中至少感染一次 HPV。高危型（致癌型）HPV 感染引起了大部分宫颈、外阴、阴进、阴茎、肛门及口咽部的癌前病变及癌，而低危型（非致癌型）HPV 感染则引起尖锐湿疣及复发性呼吸道人乳头状瘤病。高危型 HPV 持续性感染是 HPV 相关癌前病变及癌的必要因素。
1. 预防
与 2010 版规范相比，2015 版规范增加了九价疫苗，并强调预防生殖道 HPV 感染的最可靠方法是避免性行为。
目前临床应用的 HPV 疫苗主要为预防性疫苗，可预防特定类型的 HPV 感染，现在美围食品和药物管理局（FDA）批准应用的疫苗包括：
（1）二价疫苗（Cervarix），覆盖的型别为 HPV16/18；
（2）四价疫苗（Gardasil），覆盖的型别为 HPV16/18/6/11；
（3）九价疫苗，覆盖的型别为 HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58。
二价疫苗和四价疫苗能预防由 HPV16 和 18 感染引起的宫颈癌，占宫颈癌总数的 66%；九价疫苗能预防其他 5 种 HPV 感染引起宫颈癌，占宫颈癌总数的 15%。
所有的 HPV 疫苗需在 6 个月内完成 3 次序贯性肌内注射。
任何一种疫苗都可以常规用于 11～12 岁的女性，并且建议开始接种年龄为 9 岁；13～26 岁从未接种或未完成 3 次疫苗接种的女性建议接种疫苗。四价疫苗和九价疫苗可常规用于 11～12 岁的男孩；男性可以从 9 岁开始接种；13～21 岁未接种或未完成 3 次疫苗接种的男性建议接种疫苗；未接种、免疫缺陷患（包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者）及男性同性恋者，疫苗接种年龄为 26 岁。
在美国，年龄超过 26 岁者不建议接种疫苗。规范不建议孕妇接种 HPV 疫苗。有尖锐湿疣病史，宫颈细胞学、HPV 检测结果异常及肛门生殖器癌不影响 HPV 疫苗接种。已接种 HPV 疫苗的女性在年龄超过 21 岁后应进行宫颈癌常规筛查。
避免性行为是预防生殖道 HPV 感染的最可靠方法。坚持并正确使用避孕套及限制性伴侣数量能降低 HPV 感染概率。
2. 诊断
2015 版规范不建议对 25 岁以下女性检测 HPV，且不推荐将 3%～5% 的醋酸试验用于临床检测 HPV 感染。HPV 检测用于鉴别高危型 HPV 感染、宫颈癌筛查及异常宫颈细胞学的处理和随访。年龄 < 25 岁的女性或 HPV 感染女性的男性性伴侣不适合进行 HPV 检测。HPV 检测也不适用于诊断尖锐湿疣或性传播疾病的筛查。3%～5% 的醋酸试验结果并不影响临床处理，所以不推荐用于 HPV 感染的检测。
3. 治疗
主要针对 HPV 感染所致的肉眼病变（如尖锐湿疣）和病理性癌前病变进行治疗。亚临床 HPV 感染多自然消退，所以并不建议行抗病毒治疗。HPV 相关癌前病变的治疗应参考目前相关指南。
尖锐湿疣
约 90% 的尖锐湿疣见由低危型 HPV6 和 HPV11 感染引起的。除生殖器疣外，HPV6 和 HPV11 也与结膜、鼻、口、咽部的湿疣相关。尖锐湿疣通常是无症状的，但由于疣体大小及部位不同，也可产生疼痛及瘙痒。尖锐湿疣通常表现为生殖道黏膜扁平、乳突状或带蒂的赘生物。尖锐湿疣可发生于尿道口、肛周皮肤、肛门、大小阴唇、阴道口、会阴、阴道壁、宫颈等部位。肛门尖锐湿疣主要发生于有肛交性行为的人群。
1. 诊断
尖锐湿疣一般通过肉眼观察诊断。如果病变不典型（如色素沉着、坚硬、与皮下组织粘连、出血或溃疡）可行活检确诊。以下情况建议活检：
（1）诊断不明确；
（2）对标准治疗不敏感；
（3）治疗中病损加重。
2. 治疗
与 2010 版规范相比较，2015 版规范有以下改变：尖锐湿疣可能在 1 年内自然消退，部分人群可以暂时不予治疗；提出咪喹莫特两种用药方案，并提出人体试验数据证实孕期应限制应用咪喹莫特，而动物实验则显示孕期应用低风险；孕期禁用鬼臼毒素；鬼臼毒素树脂不再作为治疗尖锐湿疣的推荐方法；液氮冷冻、手术治疗或 80%～90% 三氯醋酸（TCA）/ 二氯醋酸（BCA）溶液治疗宫颈尖锐湿疣。
治疗的目的主要是清除疣体和改善症状。治疗后，大部分患者疣体可消退。不予治疗，尖锐湿疣可能会自然消退，也可能保持不变或在数量、体积上增加。
（1）推荐方案
推荐治疗方案分为院内治疗与院外治疗。 院外治疗包括 0.5% 鬼臼毒素溶液或胶体；咪喹莫特乳膏（3.75%、5%）；15% 茶多酚乳膏。院内治疗包括冷冻疗法（液氮或冷冻器）；手术切除：切除、刮除、电切；80%～90% 的三氯乙酸溶液或二氯乙酸溶液。
鬼臼毒素通过抗有丝分裂而导致疣体坏死。鬼臼毒素溶液（棉签蘸取）或鬼臼毒素凝胶（手指）涂抹湿疣，每日 2 次，连用 3 d 后停药 4 d 为 1 个疗程，必要时可用 4 个疗程。湿疣总面积不得超过 10 cm2，每天用量应限制在 0.5 mL。孕期禁用鬼臼毒素。
咪喹莫特刺激机体产生干扰素及其他细胞因子，增强局部免疫力。5% 咪喹莫特乳膏睡前 1 次，每周 3 次，最多可用 16 周； 3.75% 咪喹莫特乳膏睡前 1 次，每天 1 次，最多可用 16 周。两种方案均需在用药后 6～10 h 用肥皂水清洗。人体试验数据提出孕期应限制应用咪喹莫特，而动物实验则证实孕期应用低风险。
15% 茶多酚乳膏均匀涂抹于湿疣处，每日 3 次（每个湿疣用 0.5 cm 乳膏），用药不能超过 16 周，用药后不能清洗，用药期间应避免性接触。因其安全性和有效性尚不明确，故不推荐 HIV 感染者、其他免疫缺陷者或单纯疱疹病毒（HSV）感染者应用此类药物。孕期应用茶多酚是否安全尚不明确。
冷冻疗法是通过温度介导细胞溶解来清除湿疣。
手术治疗虽易复发，但可以一次性清除大量疣体。当湿疣体积大或数量多时，手术治疗或二氧化碳（CO2）激光治疗效果最佳；对其他治疗反应差或尿道内的湿疣，上述疗法也有效。
TCA 和 BCA 通过化学方法使蛋白凝固而破坏疣体。TCA 扩散迅速，用药过多会破坏邻近组织。必要时 TCA、BCA 可以每周重复使用。
（2）其他治疗方案
包括鬼臼毒素树脂、病灶内应用干扰素、光疗和局部应用西多福韦。由于具有安全性良好的治疗方案，2015 版规范提出鬼臼毒素树脂不再作为治疗尖锐湿疣的推荐方案。其他部位的治疗方案包括：
A 尿道尖锐湿疣：液氮冷冻疗法或手术；
B 阴道尖锐湿疣：液氮冷冻法或手术治疗或 80%～90% TCA/BCA 溶液；
C 宫颈尖锐湿疣：液氮冷冻或手术治疗或 80%～90% TCA/BCA 溶液（外生性宫颈尖锐湿疣应行活检以排除高度鳞状上皮内病变（HSIL））；
D 肛门尖锐湿疣：液氮冷冻法或手术治疗或 80%～90% TCA/BCA 溶液治疗。
3. 随访
与 2010 版规范相比较，2015 版规范增加了尖锐湿疣随访相关内容。大多数尖锐湿疣在治疗后的 3 个月内有效，但治疗后经常复发，尤其是在治疗后的前 3 个月。
4. 性伴侣的管理
HPV 通过性接触传播，故患者应告知性伴侣，但不推荐尖锐湿疣患者的性伴侣进行 HPV 检测。尖锐湿疣去除后病毒持续时间尚不明确，是否告知性伴侣尖锐湿疣既往史尚无建议。
5. 特殊情况
（1）妊娠
孕期禁用鬼臼毒素、鬼臼毒素树脂和茶多酚。2015 版规范指出咪喹莫特风险较低但尚缺乏大数据支持，尽管孕期可以去除尖锐湿疣，但妊娠结束前疗效可能不理想。
（2）HIV 感染或其他免疫抑制状态
HIV 感染或其他免疫抑制状态者较无 HIV 感染者更容易发生尖锐湿疣，治疗不敏感性与免疫功能正常者相似，且更容易复发。尚无数据证明需要对 HIV 感染者改变治疗方式。免疫抑制人群中更常出现鳞状细胞癌，应对可疑病例进行活检。
（3）HSIL
活检发现高度上皮内病变或肛门生殖道肿瘤时，应予转诊。
HPV 感染相关癌前病变和癌变
高危型 HPV 持续感染对几乎所有宫颈癌及大部分外阴癌、阴道癌、肛门癌及口咽部癌的发生起重要作用。目前只有宫颈癌推荐进行常规筛查。
1. 筛査方法
与 2010 版相较，2015 版规范指出：
（1）不再建议所有女性每年都进行 1 次宫颈癌筛查；
（2）21～29 岁的女性应每 3 年进行 1 次液基细胞学检査；30～65 岁的女性应每 3 年进行 1 次液基细胞学检查或每 5 年进行 1 次细胞学与 HPV 的联合检査；
（3）所有医疗组织都不建议 21 岁前进行液基细胞学检查。
2. HPV 检测在宫颈癌筛查中的应用
在美国，高危型 HPV 检测最常用于年齡 > 25 岁女性且细胞学结果为未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）的分流。现与细胞学联合作为宫颈癌筛査手段以降低年龄 ≥ 30 岁女性随访次数。HPV16/18 检测也可用于细胞学与 HPV 结果不一致（细胞学阴性而 HPV 阳性）的分流。
与 2010 版规范相比较，2015 版规范指出高危型 HPV 检测未来可应用于首次宫颈癌筛查中，但目前尚无任何医疗机构或组织提出此类建议。但是近期发表的美国 2015 年宫颈癌筛査过渡期指南推荐将高危型 HPV 检测（Cobas 4800 HPV）作为目前细胞学筛查或者细胞学联合高危型 HPV 检测的替代方案。
3. 随访
2015 年规范提出如果细胞学检査结果异常，随访应遵循 2012 年美国阴道镜检査与宫颈病理学会（ASCCP）异常宫颈细胞学诊治指南专家共识。2012 ASCCP 指南重点为：
（1）由于治疗过度的潜在风险及患癌的低风险，所以对 21～24 岁检查结果为 ASCUS 或低度鳞状上皮内病变（LSIL）的女性治疗趋于保守，可 12 个月后复査细胞学检查。
（2）细胞学结果为 ASCUS，12 个月内都可重复细胞学检查（适用于所有年龄段女性）或回顾性 HPV 检测（适用于 25 岁及以上女性）。
（3）细胞学结果为 ASCUS 而 HPV 阴性者，建议 3 年内复查细胞学和 HPV。
（4）细胞学结果正常而缺乏颈管内皮细胞者，不需重复细胞学检査。对于细胞学检查不满意而 HPV 检测为阴性者，需在 2～4 个月内重复细胞学检查。
（5）对于结果不一致者（细胞学结果异常而 HPV 检测为阴性），HPV16/18 检査可作为随访的选择。如果 HPV16/18 结果为阳性，应立即转诊阴道镜。如果检查结果为阴性，则可在一年内重复 HPV 及细胞学联合检查。
（6）对于检查结果为 HSIL 或 LSIL 者，应根据指南就诊于相关专家。
4. 性伴侣管理
告知性伴侣高危型 HPV 感染病史能否获益目前仍不明确。相关信息请参考 HPV 感染指导。
5. 特殊情况
（1）妊娠
妊娠女性与非妊娠女性筛査时间间隔相同，若出现异常结果应转诊。
（2）HIV 感染
2015 版规范强调了 HIV 感染者的筛査应在性行为开始 1 年内开始或在首诊 HIV 时行细胞学检查，6 个月后复查。
（3）青少年
年龄 < 21 岁的女性进展为 HSIL 较年长者少，因此细胞学检查及 HPV 检测并不建议用于青少年。
注：本文由丁文、李会阳、范爱萍、薛风霞制定，发布于《国际生殖健康 / 计划生育杂志》杂志 2015 年 11 月第 34 卷第 6 期。
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发表于 2017-1-20 05:51:00
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