一文读懂治疗中枢神经系统感染的抗菌药物PK-PD参数

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药物代谢动力学指机体对于药物的处置，而药效学是指药物对于机体的影响——对于感染性疾病而言，是指药物在感染部位对于微生物的影响。中枢神经系统被分为几个隔室，被屏障所保护。屏障保护中枢神经系统免受病原菌的入侵，使得中枢神经系统相对较为少见。相反，一旦病原菌进入中枢神经系统，屏障组织很多药物进入中枢神经系统，从而使中枢神经系统感染的治疗面临很大挑战。特别是青霉素耐药的链球菌、耐甲氧西林的葡萄球菌、诺卡菌属、不动杆菌和其他多种耐药的革兰阴性菌、真菌, 它们可能导致免疫功能不全患者或手术患者的中枢神经感染。
一般来说，在脑膜炎情况下，常规给药下药物 Csf 浓度高于无炎症时，特别是亲水性大分子药物更为明显。机制有二：血液-Csf 和血液-脑屏障的通透性增加；蛛网膜粒、颅骨和脊神经鞘阻塞所致的 Csf 流动速度减慢。在青年人中，Csf 每 24 h 更新 4-5 次。而随着年龄的增长，脑萎缩所致 Csf 空间增加，Csf 产生速度相对变慢，77 岁时 Csf 更新速度为 3 次/24 h。随着与年龄增长相关的肾功能减退，Csf 更新速度的降低使得年老者中的 Csf 药物浓度增加。
由于很多复杂机制的参与，中枢神经感染的个体 Csf 药物浓度很难预测。因此，脑膜炎状态下的药物浓度，AUC 血清、AUCcsf 以及 AUC 比值（AUCcsf/AUC 血清）能满足治疗感染的最低浓度就显得非常重要。
表 1  不同种类抗生素的脑脊液渗透与临床应用




AUCCsf/AUC 血清：根据现有数据估算一类抗菌药物或单个药物的 Csf 渗透率（AUCcsf/AUC 血清或 Csf/血清比值均为稳态，单次给药未考虑）；AUC：药时曲线下面积；Csf：脑脊液；MIC：最低抑菌浓度；MIC：抑菌浓度
鞘内给予抗菌药物的有效性已经有很多个案报道，但没有很多随机对照研究证实。但是，不可否认的是很多成功的个案报道可能存在选择性报告偏倚。有一项随机对照研究比较了全身和鞘内给予庆大霉素在革兰阴性菌所致新生儿脑膜炎中的应用，结果显示鞘内给予庆大霉素有较高的死亡率（42.9% vs. 12.5%）。因此，鞘内给药应该是当常规静脉给药治疗失败或体外药敏测试可能失败的最后手段。
表 2  鞘内给予抗菌药物以达到有效浓度


抗感染药物如何进入中枢神经系统是药物或宿主的理化性质、宿主、或两者共同决定的。最重要的药物特性是 PH 值、分子质量和蛋白结合率，而主动转运往往没那么重要。近年来，除了全身治疗外，对于较难透过血脑屏障的药物，鞘内注射因其可以获得较高的 Csf 药物浓度，获得了很高的关注。抗菌药物和抗真菌药物对于时间依赖型和浓度依赖型的分类也同样适用于中枢神经系统感染。Csf 药物浓度的峰谷值差异要小于血药浓度峰谷值差异。动物研究表明，使用非溶菌性杀菌剂抗菌药物可以减少神经损伤。
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